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抑郁症的质子磁共振波谱(1H-MRS)研究进展

  ,MDD),临床上以持续而普遍的悲伤、内疚和无价值感为特征,据估计全世界大约有3.5亿人深受该疾病困扰。根据世界卫生组织报告,到2030年抑郁症将会成为全球疾病负担的主要原因。尽管经过了几十年的研究,该疾病的病理生理机制仍不能完全地被大家了解。

  有研究者利用MRI对抑郁症患者进行实验时,发现抑郁症患者的大脑结构和功能与正常人对比存在着大量的改变。也有研究者利用磁共振波谱(magneticresonancespectroscopy,MRS)技术进行研究时,发现了抑郁症患者大脑神经生化代谢物也发生变化,研究人员希望能通过发现抑郁症患者脑部生化物质的变化,从而能部分地了解抑郁症可能的病因及发病机制。本文就目前对抑郁症的质子磁共振波谱分析(1H-MRS)最新研究进展进行综述。

  1H-MRS是一种允许非侵入性检测活体体内代谢物浓度和大脑生化变化特征的核磁共振技术,检测到的生化代谢数据为研究抑郁症大脑的结构和功能改变提供了更多互补的研究信息。为了解释和定量1HMRS检测大脑生物代谢物质的复杂信息,需要通过不同的变量进行确定,如不充分的水抑制和磁场均匀性、温度相关性、化学位移假象(chemicalshiftartefacts,CASs)和感兴趣区域(volumeofinterest,VOI)等,都会影响到代谢物质的测定。

  目前,1H-MRS最常使用的单体素和多体素MRS两类。单体素1H-MRS主要反应病灶区域的代谢情况,而多体素1H-MRS则能反应病灶及其周围区域组织代谢情况。在应用单体素1H-MRS技术时,通常是采用点解析波谱法(pointresolvedspectroscopy,PRESS),或是利用激励回波采集法(stimulatesechoacquisitionmode,STEAM)来确定VOI。PRESS序列信噪比高,可选择长或短回波时间(echotime,TE),对T2弛豫敏感。在选择长TE时,不易检出短T2物质,且能检测的代谢物种类别较少;而短TE时,可检测的代谢物种类多,如谷氨酰胺和肌醇只有在短TE时才能被检测出来。

  STEAM序列是常使用短TE,可检测代谢物种类多,可获得比PRESS更多的生化代谢峰。多体素1H-MRS则是利用多个单体素1H-MRS组成一个网状,因此能够覆盖更广泛的兴趣区域,但是该技术会使检测时间延长,且其信噪比亦较低。为了解决一些生化代谢产物,如γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)的质子磁共振谱峰与肌酸、谷氨酸和N-乙酰天门冬氨酸重叠的现象,J-耦合编辑点分辨波谱(J-differenceeditingusingpointreolvedspectroscopy,MEGA-PRESS)技术也常被用于抑郁症的研究中,通过对GABA谱峰选择性编辑,从而去掉其它代谢物质的信号干扰。

  2.1NAA含量的改变:NAA最常在神经元中被发现,被认为是神经的完整性或神经功能状况的标志物,正常情况下其浓度含量是在8~14μmol/g之间。有研究证明NAA含量可以反映可健康神经元的可逆性变化,因此NAA的减少更确切的解释是反映了神经组织的永久性损伤或可逆性功能障碍。

  动物研究表明NAA在精神疾病中也发挥着重要的作用。NAA的峰位在1H-MRS的波谱2.02ppm处,是除了水分子外最显著的峰位。目前通过利用1H-MRS检测NAA变化的抑郁症研究,无论研究对象是成人还是儿童抑郁症患者,NAA的增加或减少对抑郁症的影响并没有一致性的证据。

  Yildiz-Yesiloglu等关于抑郁症的Meta分析中,当检测额叶部位的NAA时,绝大部分的研究并未发现NAA发生改变,仅有1项研究发现抑郁症患者的NAA含量发生显著性减少,而检测基底神经节部位的NAA时,4项研究中也是仅有一项发现抑郁症患者的NAA含量发生显著性减少。在检测内侧颞叶和顶叶时,NAA含量均无显著性差异。故Yildiz-Yesiloglu等认为NAA在抑郁症病理生理过程中神经元成分的影响作用并不明显。

  2.2Cho含量的改变:大脑中很多的分子化合物都含有胆碱基团。脑部含胆碱化合物的波谱峰大约位于3.21ppm处,主要包括了自由基的胆碱、磷酸胆碱(phosphorylcholine,PC)、甘油磷酸胆碱(glycerophosphorylcholine,GPC)和甜菜碱(betaine)共同构成磁共振谱峰,其中PC为磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)的前体,GPC为磷脂酰胆碱分解后的副产物。这些代谢物质在细胞膜的合成和脂质代谢中起着重要的作用,Cho是被认为是细胞膜密度和完整性的标志物,故胆碱复合物含量的改变直接反映着细胞膜的合成和降解。

  磷脂酰胆碱是正常大脑中主要的含胆碱的代谢产物,正常情况下其在髓磷脂、细胞膜和其它大脑脂质中的磁共振信号并不可见。然而,在如神经退行性状态时的膜破裂的病理情况下,结合的Cho基团可自由释放到Cho池中,从而增加这种磁共振现象。磷脂酰胆碱是第二信使甘油二酯的重要来源,甘油二酯在细胞内信号传导中起至关重要作用,因此Cho信号的改变可能会对抑郁症患者脑部信号转导产生影响。基于胆碱能活性及抑郁症的理论基础,和磷脂酰胆碱/膜磷脂代谢和信号转导系统,在既往的研究中发现,抑郁症患者胆碱浓度在前额叶,基底神经节与正常组对比存在差异,故在进行抑郁症研究时1HMRS呈现的Cho峰位变化应引起重视。

  2.3MI含量的改变:MI是一种单糖,在1H-MRS呈现的信号大约在3.56ppm处。在大脑中,MI主要是在神经胶质细胞合成,不能穿越血脑屏障,故传统上MI被认为是神经胶质细胞的标记物。然而亦有研究证明在某些类型的神经元存在高含量的MI,所以MI可能并不是特定的神经胶质细胞标记物。虽然MI并不能作为胶质细胞的特定标记物,但是胶质细胞中的MI浓度含量还是神经元细胞高38%左右,因此MI浓度含量与胶质细胞活性密切相关。众多证据证明神经胶质病理学与抑郁症的病理生理密切相关,并且其可能在抑郁症的治疗机制中发挥着重要的作用。

  在大脑中,大约有90%的肌糖(inositol)以MI形式存在,有研究表明肌糖的摄入可以改善抑郁症的症状,在其它独立的1H-MRS研究中,抑郁症患者的前额皮质、前扣带回和海马区域的MI含量均有减少。

  2.4Glx含量的改变:谷氨酸复合物(Glx)包括了谷氨酸(Glu)和谷氨酰胺(Gln)。Glu是中枢神经系统中最主要的兴奋性神经递质,其在线粒体代谢、突触可塑性、锥体细胞的神经传递、大脑皮层功能和谷氨酸/GABA-谷氨酰胺循环中起着重要的作用。而Gln在大脑中的主要作用是作为Glu和GABA等氨基酸类神经递质再循环的非神经活性中间体,此外还在脑氨代谢调控中起着重要作用。

  Glu从突触释放后被临近的神经胶质细胞摄取转化为Gln,Gln作为Glu的前体转运到神经元中又合成Glu,正常人脑内两种物质保持动态平衡。而在抑郁症患者的研究中已经被证实神经元和星型胶质细胞的Glu循环代谢偶联出现功能紊乱现象。

  产生这些现象的原因主要如由于功能紊乱或谷氨酰胺合成酶的下调导致Glu-Gln的胶质转换减少,或是由于Glu转运蛋白的受损导致在突触间隙的胶质Glu重摄取减少造成。因此,在突触间隙初始的谷氨酸兴奋毒性是导致神经元密度减少,神经元损坏和谷氨酸能代谢减少的诱因,而抗抑郁药正是通过调节谷氨酸能的神经传导发挥作用。Popoli等发现谷氨酸能系统的功能与抑郁症患者的病因有至关重要的联系。这些都证明了Glu循环在抑郁症患者治疗重要性。

  2.5GABA含量的改变:γ-氨基丁酸(GABA)包含有三个亚甲基组,故在1H-MRS的波谱图形中表现出的信号较为复杂。所以在检测GABA含量时,J-分解波谱(J-resolved)和J-耦合编辑点分辨波谱(MEGA-PRESS)两种特殊的脉冲序列会被应用到研究中,这两种序列可以从重叠的信号中将GABA峰区别出来。

  GABA是大脑中含量最丰富的神经递质,其通过受体介导来发挥其抑制神经元兴奋性和调控神经网络相互联系的作用,调节局部神经回路,包括去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺神经元等,在人体大脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和小脑中起着重要作用。既往的研究中,发现抑郁症患者的枕叶皮质、背侧前额叶皮质、枕叶和前扣带皮质均有GABA减少的现象,这些利用1HMRS检测的结果与之前抑郁症研究的尸检结果一致。还有证据显示抑郁症存在神经胶质功能障碍,GABA的再循环利用和新陈代谢依赖于星型胶质细胞的功能完整性,故GABA氨基酸能系统的功能障碍,会在抑郁症的病理生理学上产生着很大的影响。

  大量的研究已经证明抑郁症患者大脑存在生化代谢物物质的改变,研究人员根据研究对象的不同,在选择大脑感兴趣区域时也有不同。PET研究结果显示抑郁症患者前额叶背外侧、扣带回、海马代谢减低,而杏仁核代谢增加,并且与抑郁症严重程度正相关。SPECT研究则发现难治性抑郁症患者海马、杏仁核甲基丙二胺肟活性高。这些脑区代谢物质发生的改变,也是利用1H-MRS技术对抑郁症患者脑区研究的热点区域。

  3.1额叶:额叶(frontallobe)在调整、调节情感和情绪方面起着重要作用。研究发现额叶的损伤会改变大脑中神经化学物质的进程、破坏如执行功能和情绪管理等重要的神经网络整合。而功能磁共振(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)的研究中也发现抑郁症患者的大脑纹状体通路产生异常的生理反应,及额叶功能受损的现象。

  额叶被认为是精神异常的病理生理区,也是1H-MRS研究抑郁症的重要脑区之一。Yildiz-Yesiloglu等分析认为多数的研究在测定额叶部位的NAA含量时,抑郁症患者和健康对照组并无差异,而Gruber等则发现抑郁症患者的额叶部位NAA/Cr的比率减小,但NAA/Cr比率减小原因是因为Cr的含量增高造成的。而Jia等在检测抑郁症患者前额叶白质时,发现左右侧的NAA/Cr比率减小,及右侧的Cho/Cr降低现象,认为是神经元活性的功能紊乱或是细胞内信号转导系统受损导致。

  Xu等认为抑郁症患者额叶部位的Glx含量有显著的降低,而两个同类别的Meta分析的文章,也同样发现抑郁症患者额叶部位的Glx含量减少,研究者认为这是由于抑郁症患者的神经胶质细胞损坏而导致的。

  3.2前扣带回:前扣带回皮层(anteriorcingulatecortex,ACC)是大脑中整合感官信息的重要组成部分,在情绪处理方面起着重要的作用。Amit等发现ACC背部尾侧主要负责情感的评估和评价,ACC延髓腹侧则与情绪调节和控制有关。fMRI的研究发现抑郁症患者在经过药物治疗后,ACC在活性增强方面得到了很大的改善,越来越多的数据表明ACC是与抑郁症相关的关键脑区。

  Gabbay等发现无论是成年人或是青少年群体抑郁症患者,其ACC区域的GABA含量均呈现减少现象,且患者的愉快感缺失的严重程度与GABA的含量呈负相关。Kondo的Meta分析中,许多的研究者发现抑郁症患者扣带回前部皮质的Glx含量降低,与正常对照组有显著性差异,这些数据提示扣ACCGlx含量的变化与抑郁症患者的病理生理过程存在着密切联系。

  Njau等在利用电休克治疗(electroconvulsivetherapy,ECT)抑郁症患者时,发现ECT与抑郁症患者的脑部的ACC中MI的含量增加有着直接的关系,因为在抑郁症患者额皮质胶质细胞的减少可以改变MI的浓度含量,从而改变ACC中Glu的神经传递,因此同样可以认为经ETC治疗后的抑郁症患者脑部ACC的MI增加,可以反映与Glu的神经传递有关的胶质细胞密度或功能的变化。

  3.3海马:海马(hippocampus)是抑郁症研究中最常见的一个研究区域。从结构学上说,海马是边缘系统和与情绪相关的大脑区域发生神经纤维连接的一部分;同时海马还富含高浓度的糖皮质激素受体和Glu,并能调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamus-pituitaryadrenalaxis,HPA);改变海马可塑性,会导致人类感受到压力和负面的刺激;众多的研究均表明抑郁症患者的海马体积都有减小的现象。以上的不同因素,体现出海马在抑郁症研究时的重要性。

  Lefebvre等在研究青年抑郁症患者时发现,患者左侧海马的NAA含量比正常对照组的低,而右侧无明显差异。NAA反映着神经元的健康和完整性,海马部位的NAA含量减少,和与被证明过抑郁症患者脑部海马体积的变小,则可以证明患者的神经功能紊乱或神经元缺失。

  Hermens等在研究海马区域的谷氨酸含量与青少年的抑郁相关性中发现,海马区域的谷氨酸含量增加,会增高青少年酗酒和抑郁的现象。Njau等的研究发现,经电休克治疗(electroconvulsivetherapy,ECT)后抑郁症患者左侧海马的MI含量减少,汉密顿抑郁量表(HamiltonDepressionScale,HAMD)评分也得到了提高。研究认为海马及前扣带回的MI含量改变,证明ECT与前额边缘环路的改变有关,这种改变可以通过磁共振波谱检测MI含量改变而发现。

  3.4基底核:传统上认为基底核(basalganglia)是由尾状核、壳核、苍白球、丘脑底核、黑质组成,涉及与精神障碍有关的关键脑区之一,被认为与情感处理、记忆和奖励学习等高级认知功能密切相关。功能性神经影像的研究表明基底核在抑郁症的发展也起着重要的作用。最早利用1H-MRS技术在抑郁症患者的研究是以基底核为主要研究对象,认为过度活跃的胆碱能系统可能与抑郁症的病理生理学有关。

  Lener等在利用神经影像生物标记指导抑郁症的治疗选择研究时发现,抑郁症患者基底核部位的Cho和Cho/Cr比率与正常对照组比较呈升高现象,而在经过抗抑郁治疗后,基底核部位的NAA/Cr比率降低,恢复至正常水平。Haroon等在研究人体血液和脑脊液的炎性因子对抑郁症患者脑代谢物资谷氨酸的影响,数据证明抑郁症患者的炎症反应越重,导致基底核的谷氨酸含量增加越多,并且致使神经胶质功能发生紊乱。这些区域谷氨酸含量的增加,会导致抑郁症患者的愉快感缺失和疲劳。

  Chen等利用1H-MRS研究晚年抑郁症患者时,发现抑郁症患者的左侧基底节部位的Cho/Cr和MI/Cr比率比对照组更高,这些代谢物质的异常,证明了晚年抑郁症患者基底节部位的神经胶质功能紊乱。

  3.5枕叶:枕叶(occipitallobe)为视觉处理中心,可分为几个功能性视觉区域,而最主要的功能区域则是初级视觉皮层,其腹侧束主要负责记忆,背侧束则负责对外界应激产生运动反应。故枕叶损伤时,可能会导致出现记忆缺陷和运动知觉障碍等症状。Sanacora等的研究证明抑郁症患者的GABA含量在枕叶皮层(occipitalcortex,OCC)降低,并证明抑郁症患者大脑皮层中的兴奋性/抑制性神经递质比率水平与脑功能的改变有关。相关的研究也证明抑郁症患者的OCC区域存在异常,该区域的氨基酸神经递质发生显著性变化。

  由于炎症反应和氧化应激在重度抑郁症的病理生理发展中起着重要的作用,而谷胱甘肽(glutathione,GSH)是人体组织中含量最丰富的抗氧化剂,故GSH也是科学家们的研究热点之一。Freed等在研究青少年抑郁症患者皮质的GSH变化时,发现青少年抑郁症患者组OCC区域的GSH含量比对照组低,而Cho、Cr和NAA含量统计学差异。GSH含量的减少,并不能反映出抑郁症患者快感缺失的严重性。但Lapidus等则认为GSH含量与抑郁症患者的快感缺失呈负相关性,GSH含量水平不能反映抑郁症患者疲劳感的严重性。

  大脑的生化代谢产物发生改变往往比其结构发生改变要早,而MRS则是在检测代谢产物变化方面具有独特的优势,所以1H-MRS技术的应用可以为神经系统性疾病提供更早的诊断结果,为疾病的治疗提供更好的治疗方案。尽管目前由于选择设备和技术参数不同等原因,抑郁症MRS检测出的生化代谢产物结果并不完全一致。但是随着MRI技术的发展,研究设备及研究方法的水平逐渐提高,相信将来会有更多的脑内神经生化代谢物被检测出来,尤其是多体素波谱方法的应用,使得多区域同时采集得以实现,相关的研究结果也更加精确。1H-MRS技术将会为抑郁症神经生物代谢产物的检测带来越来越多的新发现,为解释抑郁症的病理生理机制提供更为有力的证据。